La vitamina D, o colecalciferol es en realidad un nombre genérico para un grupo de compuestos liposolubles que presentan una estructura común con un anillo de colesterol. Tras su descubrimiento en 1921 por el Dr. Edward Mellamby se ha logrado profundizar y dilucidar cada vez más en los mecanismos y pasos de su producción y activación fisiológica.
La forma más activa de la vitamina D es la 1,25-dihidroxivitamina D, que tiene una vida media (t1/2) de 4 a 6 horas. Esta se produce a partir del metabolismo de la 25-hidroxivitamina D (25[OH]D) que es la que presenta unas mayores concentraciones sanguíneas y una mayor t1/2 (2 a 3 semanas, comparada con las 24 horas de t1/2 del compuesto original), y aunque tiene actividad a nivel óseo e intestinal, presenta una potencia que es apenas un 1% comparada con la forma más activa.
El efecto celular de la 1,25-hidroxivitamina D se realiza regulando la transcripción de diferentes genes, actuando primero a través de su receptor celular, el VDR (Vitamin D Receptor).
Su función más importante es facilitar la diferenciación de los enterocitos y aumentar la absorción del calcio de la dieta.
También estimula la absorción de fosfatos, aunque en menor medida; produce supresión de la liberación de hormona paratiroidea (PTH) desde la paratiroides y permite la activación de osteoclastos y la resorción ósea inducida por la PTH.
Síntesis de Vitamina D y Activación Metabólica.
A continuación se realiza un resumen de las vías de síntesis de la vitamina D.
La vitamina D que se sintetiza en la piel o la que se obtiene a través de la dieta no presenta actividad biológica, por lo que debe sufrir un proceso de transformación que incluye la luz ultravioleta, el hígado y los riñones hasta convertirse en su forma activa o Calcitriol.
Se han descrito varias vías metabólicas para la síntesis de la forma activa de la vitamina D (Calcitriol) y estas empiezan con el 7-deshidrocolesterol sintetizado en la piel y la vitamina D obtenida de la dieta y los suplementos dietéticos.
Vitamina D3 y Vitamina D2. Los compuestos Iniciales.
El 7-deshidrocolesterol sintetizado en las células de la piel se transforma en colecalciferol (vitamina D3) a través de un proceso llamado fotoisomerización.
A través de la dieta y suplementos nutricionales se obtiene ergocalciferol (vitamina D2) y también cantidades variables de colecalciferol.
La vitamina que se ingiere en la dieta es absorbida por los enterocitos y es transportada en los quilomicrones en la circulación linfática y sanguínea junto con otra lipoproteínas y elementos de la dieta.
Posteriormente, la vitamina D3 y la vitamina D2 se metabolizan en el hígado.
Hasta ahora tenemos dos compuestos que se metabolizan en el hígado, la vitamina D3 (obtenida por síntesis en la piel y por la dieta o suplementos) y la vitamina D2 (obtenida a partir de la dieta y suplementos alimenticios).
La vitamina D obtenida a partir de la dieta se transporta hasta el hígado unida a la proteína fijadora de vitamina D (globulina alfa sintetizada en el hígado), asociada a los quilomicrones y lipoproteínas. A través de la enzima 25-hidroxilasa (enzima similar a las CYP 450, en las mitocondrias y microsomas) se adiciona un grupo hidroxilo a la molécula de la vitamina D, en su posición 25, con lo que se produce la 25-hidroxivitamina D o Calcidiol (25[OH]D), con una t1/2 de aproximadamente 2 a 3 semanas. En este punto se obtiene la 25-hidroxivitamina D2 (con menor afinidad por la proteína fijadora de vitamina D y por lo tanto con una menor t1/2) y la 25-hidroxivitamina D3.
La menor t1/2 de la 25-hidroxivitamina D2 es la que hace que el tratamiento con suplementos de vitamina D2 no aumenten los niveles de 25(OH)D tan eficientemente como lo hace la vitamina D3.
En los riñones, en las células tubulares, el calcidiol (25-hidroxivitamina D2 y D3) se transforma en dos compuestos diferentes, uno que es metabólicamente inactivo, la 24,25-dihidroxivitamina D y en otro metabólicamente activo, la 1,25-dihidroxivitamina D (Calcitriol), que es la forma más activa de la vitamina D.
Este proceso de hidroxilación de la 25(OH)D se lleva a cabo por la acción de dos enzimas, la 1-alfa-hidroxilasa (citocromo CYP27B1, con una localización predominante en la nefrona distal en los humanos) y la 24-alfa-hidroxilasa (citocromo CYP21).
La 1,25-dihidroxivitamina D o calcitriol es responsable del aumento de las concentraciones sanguíneas de calcio, aumentando la absorción intestinal del calcio, la resorción ósea (con lo que aumentan los niveles de calcio) y disminuyendo la excreción de calcio y fosfatos por vía renal.
1-alfa-hidroxilasa (citocromo CYP27B1).
Esta enzima tiene otras localizaciones extrarrenales como el tracto gastrointestinal, vasos sanguíneos, piel, osteoblastos o células epiteliales mamarias.
Las enfermedades granulomatosas como la sarcoidosis, son un ejemplo de la síntesis aumentada de 1,25-dihidroxivitamina D debido a la expresión extrarrenal de la enzima 1-alfa-hidroxilasa, con la consecuente hipercalcemia e hipercalciuria que se presentan en estas enfermedades. Esta hipercalcemia se ha tratado con corticoides, ketoconazol, cloroquina.
En el caso de la sarcoidosis, por ejemplo, la producción extrarrenal de 1,25-dihidroxivitamina D, a partir de la 25(OH)D y de forma independiente de la PTH se produce por los macrófagos activados a nivel pulmonar y en los ganglios linfáticos.
Esta enzima también se encuentra en otros granulomas como los de la tuberculosis, la beriliosis y linfomas.
Mecanismos de Feedback Regulación de la Síntesis de la Vitamina D.
Las concentraciones plasmáticas de 1,25-dihidroxivitamina D se regulan de acuerdo a las concentraciones disponibles de 25(OH)D y la actividad de las enzimas 1-alfa-hidroxilasa y 24-alfa-hidroxilasa.
La 1-alfa-hidroxilasa a su vez está regulada por: las concentraciones plasmáticas de PTH, las concentraciones plasmáticas de Calcio y Fosfatos y el el Factor de Crecimiento de los Fibroblastos 23 (FGF23).
El aumento de PTH secundario a la disminución de las concentraciones plasmáticas de calcio y de fósforo estimulan la actividad de la 1-alfa-hidroxilasa aumentando las producción de 1,25-dihidroxivitamina D.
A su vez la 1,25-dihidroxivitamina D inhibe la producción y secreción de la PTH con un mecanismo de feedback negativo.
La síntesis de 1,25-dihidroxivitamina D también se puede regular por los receptores de vitamina D (VDRs) de la superficie celular; la regulación a la baja de estos receptores puede tener un papel importante el metabolismo de la vitamina D.
El FGF23 inhibe la función de la 1-alfa-hidroxilasa en los túbulos renales proximales y aumenta la expresión de la 24-alfa-hidroxilasa y por tanto la producción de 24,25-dihidroxivitamina D (el metabolito inactivo de la vitamina D).
La 1,25-dihidroxivitamina D estimula la producción de FGF23, que es asu vez una hormona que favorece la eliminación de fosfatos por la orina y así se crea un círculo de autorregulación de las concentraciones de vitamina D.
Al parecer, el FGF23 disminuye la absorción renal de fosfatos, con lo que contrarresta el aumento de la reabsorción de fosfatos producida por vía intestinal e inducida por la 1,25-hidroxivitamina D, contribuyendo así a la homeostasis del fósforo.
La enzima 24-hidroxilasa es la responsable, de la degradación de la 1,25-hidroxivitamina D y de la 25(OH)D. La expresión genética de esta enzima se aumenta al incrementarse la concentraciones de 1,25-hidroxivitamina D, por lo que se encuentra aquí otro elemento de feedback negativo, producido por la misma 1,25-hidroxivitamina D, además, la PTH también produce una disminución de su actividad, con lo que se incrementaría la producción de 1,25-hidroxivitamina D.